诺泽超微粉气流粉碎机工作原理视频介绍
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随着药监局对固体制剂仿制药的一致性评价政策的推出和实施，国内制药的标准也在大跨步的向上提升，多数的仿制药以及创新型药物都是难溶性原料药，其粒径要求及粒径控制对制剂的溶出率起到了关键的作用。
原料药的微粉化可以明显提高难溶性药物的溶解度，经过超微粉的难溶性药物制备的固体制剂，其溶出度可达到国内一致性评价的要求。吸入制剂对药物粒度的要求也十分严苛，一般将粒径控制在3~5μm的情况下较为适宜，超微粉气流粉碎机可以完美的达到粒径要求。
图1 超微粉气流粉碎原理示意图
在大型气流粉碎生产的过程中，进料设备发稳定给料和压力恒定是保持粒径均匀的必要条件。
粉体是物质存在的一种状态，既不同于气体、液体，也不完全同于固体。在外力作用下，粉体会呈现出固体所不具备的变形与流动性——流变特性。其中，粉体的变形与摩擦性有关，应用场合包括堆粉贮存、压粉成型等场合，要求粉体在变形后能够“静若处子”，从而维持状态不变；粉体流动性的应用场合包括给料、输送等环节，要求粉体能够“动若脱兔”，从而提高生产效率。
粉体的摩擦性一般由摩擦角来体现。摩擦角代表粉体阻碍内部破坏或滑动的能力，可以衡量粉体由静转动（变形）的难易程度。在粉体的摩擦角包括内摩擦角、休止角、壁摩擦角和滑动摩擦角等。
粉体的流动性决定了粉体在粉碎生产过程中的连续性，直接影响粉碎后的粒径分布。在气流粉碎过程中，原料药粉体的储存部位包括缓冲料仓、进料器、旋风分离筒和收集器，在粉碎过程中进料器的原料药颗粒只有源源不断地流动、补充，形成连续的状态，才能圆满完成给料、粉碎等任务。一般情况下，粉碎前的初始粒度小、比表面积大、表面粗糙、形状不规则、水分含量高的粉体流动性差，可以通过造粒、表面改性、机械磨抛、干燥等方式来改善。另外，粉体的流动性不仅与粉体本身相关，还与料仓的材质、结构等关系密切。料仓内粉体的流动性可以采用下表的物理量进行分析。
表1 流动分析使用的物理量
流动分析 | 定义 | 规律 |
屈服轨迹YL | 粉体预先密实，再通过剪切试验得到的破坏包络线，即为YL | 表征粉体密实程度的函数 |
有效屈服轨迹EYL | 通过坐标原点做一条直线与密实莫尔圆相切，该直线是EYL | 若破坏包络线过原点，EYL与YL重合 |
有效内摩擦角 | 横坐标轴与EYL的夹角，为有效内摩擦角δa | δa增大，粉体流动性降低 |
开放屈服强度fc | 粉体在自由表面上的密实强度，等于原点莫尔圆与横坐标的右交点 | fc值小的粉体流动性好，不易结拱 |
粉体流动函数FF | FF=σ1/fc，σ1为固结主应力，等于密实莫尔圆与横坐标的右交点 | FF值越大，粉体流动性越好 |
表2 流动函数FF与粉体流动性关系
FF<2 | 2<FF<4 | 4<FF<10 | FF>10 |
强团聚性 结拱 | 团聚性 流动性差 | 轻微团聚性 流动性好 | 不团聚 良好的流动性 |
图2 密实应力σa条件下的屈服轨迹
为了将流动函数FF与料仓内粉体的流动性联系起来，定义一个物理量流动因数ff，它是料仓内粉体固结主应力与作用于料拱脚的最大主应力之比。当FF＞ff时，粉体在料仓内整体流动；当FF＜ff时，粉体流动停止。
结拱是原料药粉体给料、输送操作时的常见问题，会直接导致进料口架桥，阻止粉体持续流动。粉体结拱原因包括：①内摩擦力与内聚力共同作用，使粉体形成固结强度，阻碍颗粒运动；②粉体与仓壁的壁摩擦角大；③外界因素导致粉体内聚；④卸料口径太小。粉体结拱解决措施包括：①根据粉体的摩擦性与流动性，正确设计料仓的材质与几何结构；②采用气动、振动和搅拌等外力破拱方式。
图3 进料器搅拌破拱装置
图4 根据不同原料药的流动性性设计的不同螺距的双螺杆
诺泽流体科技经过多年的研发和配型，不同螺距的双螺杆进料器具有投料稳定、匀速进料的特点，自清洁效果好。采用双螺杆进料方式稳定输送物料，搅拌装置和振动可以破坏粉体的架桥现象，达到连续进料的目的。316L不锈钢的镜面抛光设计，极大程度的减少了物料在进料及收集部位的粘附。 所有中试型和生产型设备均可选配失重式双螺杆进料器，精确控制进料量。
图5 失重式进料器在过一致性评价原料药的气流粉碎生产项目中的应用
图6 应用于抗癌类某替尼原料药微粉化
通过锥型的缓冲料仓设计添加振动装置，根据原料药的流动性，设置不同的振动频率及振动时间，达到在大型生产的过程中连续稳定进料的目的。大型生产中多种投料方式可选：人工投料、真空上料机、料仓重力进料、提升料仓分体蝶阀对接。
图7 气流粉碎机的进料口观察视窗
在粉碎过程中，设备是整体密闭的，整体密闭可以起到降低噪音的效果，超微粉气流粉碎机在6 bar的工作压力下的噪音只有60分贝。通过进料口的观察视窗可以清晰查看原料药的进料情况。
针对于甲泼尼龙、利伐沙班、他达那非、醋酸泼尼松龙等高粘度的物料，气流粉碎大型生产的过程中都会出堵塞粉碎盘，堵塞出粉管路的情况，粉碎1kg，甚至粉碎500g就出现反喷，不需停止生产，拆卸设备，将粉碎腔里的物料清理后，安装继续粉碎，反反复复，耗时耗力。很多类似的项目在研发转中试及大型生产的过程中解决不了，物料损失严重，不能正常量产。诺泽经过多年研发，形成自己独有的粘性原料药气流粉碎解决方案，解决了这技术难题，Jetmill 12型设备粉碎黏性原料药84.5kg，总共可以收集84.2kg，收率可达99.76%。Jetmill 6型粉碎黏性物料22.000kg，收集21.978kg,收率达到了99.90%。
图8 超微粉气流粉碎机在高粘性激素原料药的大生产项目的应用
超微粉气流粉碎机对原料药的粉碎效果极佳，较好的解决了难溶性药物溶出度低的问题，为一致性评价的通过提供了保障。气流粉碎机的粉碎效果可以满足吸入制剂对粒径要求苛刻的条件，密闭隔离方案，更满足肿瘤药等高风险、无菌操作的要求。
图9 超微粉气流粉碎机在吸入制剂的无菌生产中的应用
图10 超微粉气流粉碎的粒径结果及分布
图11 净化间配备的超微粉气流粉碎机
诺泽建造的约300m2原料药超微粉碎的实验室净化间内，配备小试、中试、小生产的超微粉气流粉碎机、粒径检测、粉体特性检测相关的仪器，可以精确分析不同原料药的性质，提供5g-50kg批量的原料药加工，丰富的微粉经验和专业的粉碎设备可以大幅缩短需求方的研发周期，并解决原料药微粉化过程中遇到的各种问题，欢迎有需要的朋友来电垂询。
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